6月26日，北京锦篮基因科技有限公司自主研发的AAV基因治疗药物GC301治疗婴儿型庞贝病（Infantile-Onset Pompe Disease, IOPD）的临床研究成果，以原创性论著形式正式发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）。作为全球历史最悠久、影响力最大的综合性医学期刊，《新英格兰医学杂志》以其严谨的同行评审机制和强烈的临床转化价值导向闻名，长期引领医学研究的发展方向。其刊载的研究成果常被世界卫生组织（WHO）及各国食品药品监督管理局作为重要的循证医学依据。

此项研究不仅是全球首款针对婴儿型庞贝病的基因治疗药物GC301的First-in-Human（FIH）临床试验成果的首次披露，更标志着中国原研First-in-Class基因疗法实现了从概念验证到临床获益验证的全链条突破。本篇论文的发表为国际医学和产业界更好的理解本先进疗法提供了重要参考和视角，也为全球庞贝病患者带来了“一次治疗、长期有效”的新希望。 

研究亮点：

从源头创新到临床验证的全维突破

Gene Cradle

1. 早发型婴儿庞贝病（Infantile-Onset Pompe Disease, IOPD）被广泛认为是一种复杂且具有治疗难度的疾病

婴儿型庞贝病是由酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因突变引起的，这种酶的缺乏导致细胞内糖原的异常积累，特别是在肌肉、心脏和呼吸系统等重要器官中。糖原的积累会导致细胞功能的严重受损，从而引发广泛的临床症状。其根本病理机制是复杂的多级生物过程，涉及到基因突变、酶缺乏、代谢异常等多个环节，使得治疗过程中的干预点也极为繁多。

基因治疗的一个关键问题是如何将正常的GAA基因有效地递送到患者的细胞中，尤其是靶向肌肉和心脏组织。

2. GC301基因疗法的创新设计：基于AAV9载体与密码子优化的系统性单次给药策略 

GC301的药物设计基于重组腺相关病毒血清型9（rAAV9）载体，搭载经密码子优化的人源酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因。AAV9因其高效穿透血脑屏障、靶向心脏与骨骼肌的特性，成为治疗多系统受累的庞贝病的理想载体。锦篮基因进一步创新性地采用组织特异性启动子，实现了GAA基因在全身组织的广泛表达（Fig. S1）。突破了传统酶替代疗法（ERT）无法触及中枢神经系统的局限。  临床前研究表明，GC301在小鼠和非人灵长类模型中可显著降低心脏、肌肉及脑部糖原沉积，且安全性可控，为后续临床试验奠定了坚实基础。  

3. 药物安全性好，受试者生存期显著延长

GC301治疗和随访期间未发生药物相关严重不良事件（SAE），与药物可能相关的不良事件以一过性肝酶升高（AST/ALT）为主，无需干预。

3例进入长期随访的受试患儿在长达22-29个月的随访中保持生存并持续获益，远超未经治疗患儿的中位生存期（8个月左右）。

4. 心肌肥厚显著逆转，射血功能持续稳定

单次静脉注射GC301后，受试者左心室质量指数（LVMI）下降并持续稳定，射血分数（LVEF）始终稳定维持在正常范围内。典型病例P1的LVMI从基线157.15 g/m²降至67.83 g/m²（降幅57%），LVM Z值从13.05降至2.29，心肌肥厚近乎消退（Fig. 1 C）。尽管呼吸道感染导致短期指标波动，但LVEF始终稳定在正常范围内，证实GC301对心脏病理的持久疗效（Fig. 1 D）。

5. 运动里程碑跨越式达成，神经发育接近健康水平

GC301治疗后，患儿Hammersmith婴儿神经学评估（HINE）评分即显著提升。其中2例受试者在12月龄时的评分分别达74和75分（健康婴儿阈值>72分），并逐步实现独坐、辅助行走等关键能力(Fig. 1A)。在长期随访中，有2例受试者在22-29个月时达成独立站立和行走，超越传统酶替代疗法（ERT）患者的功能预后（Fig. 1 B）。

6. 外周血GAA酶活性长效提升，免疫原性低

GC301治疗后，患儿外周血GAA酶活性较基线显著提升，并稳定维持52周以上（Fig.2A)。同时，载体基因组在给药后迅速且持续下降（Fig.2B）,有效降低免疫相关的潜在风险。尤为关键的是，研究全程未检测到抗GAA抗体（Fig. S8 ）。这一结果提示GC301基因治疗有望克服现有ERT疗法中高滴度抗GAA抗体导致疗效衰减的瓶颈。  

突破传统“一针治本”

基因治疗开启庞贝病治疗新纪元

Gene Cradle

婴儿型庞贝病是一种严重的溶酶体贮积症，若不及时治疗，常在婴儿期导致死亡。传统酶替代治疗（ERT）虽可部分改善患者心肌和骨骼肌功能，但需终身反复给药，且对中枢神经系统病变无明显作用。创新AAV基因治疗产品GC301通过单次给药，使患者体内实现持久表达内源性酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），在动物和初步临床研究中已显示出逆转心肌与骨骼肌损伤的潜力。更重要的是，其可能穿透血脑屏障，为延缓乃至改善神经系统损伤提供了新的希望，为“功能性治愈”庞贝病奠定基础。本次临床研究成果的发表，系统验证了AAV介导的基因治疗在全身性罕见病中的可行性和广泛适用性，也为其他单基因遗传病的治疗策略研发提供了关键参考。

专家观点

Gene Cradle

本研究由中国人民解放军总医院第七医学中心封志纯教授、北京锦篮基因科技有限公司吴小兵博士和首都医科大学附属北京儿童医院熊晖教授为并列通讯作者，中国人民解放军总医院第七医学中心马秀伟副主任医师、庄璐博士、北京锦篮基因科技有限公司马文豪、中国人民解放军总医院第七医学中心李军博士为共同第一作者。

《新英格兰医学杂志》同期刊发庞贝病研究国际权威专家意大利那不勒斯大学G. Parenti,和N. BrunettiPierri教授的专门述评，指出“该研究是这种复杂致死性疾病治疗的重要里程碑”。

本研究共同通讯作者，锦篮基因创始人吴小兵教授表示：

GC301的临床突破是团队十年磨一剑的成果。我们从载体优化、启动子设计到生产工艺全链条创新，最终实现了AAV基因治疗在庞贝病中的高效性与安全性平衡。本篇论文的发表，以及今年获得的FDA孤儿药认定，都是国际对GC301临床价值的充分肯定。我们将加速推进药物的上市进程，并积极开展国际合作，期待这一疗法能早日惠及全球庞贝病患者。

一款新药的问世并为人民谋福，离不开人民的支持与参与，我们衷心感谢所有参与临床试验的志愿者及其家庭，正是他们的信任与支持，使我们能够不断推进药物研发与临床应用，为患者带来希望。我们诚挚希望更多的目光能够关注到创新药的研发和临床，共同见证中国基因治疗的突破与进步。未来，锦篮基因将继续深耕基因治疗领域，以更多‘中国智造’方案解决未被满足的临床需求。